Mutation analysis in two Chinese families with multiple endocrine neoplasia type 1 / Análise de mutações em duas famílias chinesas com neoplasia endócrina múltipla tipo 1

OBJECTIVE: This study aimed at identifing mutations in two Chinese genealogies with MEN1. SUBJECTS AND METHODS: Three members of two Chinese families with MEN1 were enrolled in this study, and all of the coding regions and adjacent sequences of the MEN1 gene were amplified and sequenced. RESULTS: A recurrent mutation of heterozygous change T>A at IVS 4+1 was found in family I, and a novel insGAGGTGG mutation (c.703-709dup7bp) resulted in a frameshift (p.A237Gfsx13) in family II. CONCLUSION: We are able to add a new mutation of MEN1 gene in Chinese patients with MEN1 that will be useful for the diagnosis and treatment of the disease.

OBJETIVO: O objetivo deste estudo foi identificar as mutações em duas famílias chinesas com NEM1. SUJEITOS E MÉTODOS: Três membros das duas famílias chinesas foram estudados. Em todos eles, as regiões codificadoras e sequências adjacentes do gene MEN1 foram amplificadas e sequenciadas. RESULTADOS: Uma alteração heterozigota recorrente de T>A em IVS 4+1 foi encontrada na família I, e uma nova mutação insGAGGTGG (c.703-709dup7bp) levou a um frameshift (p.A237Gfsx13) na família II. CONCLUSÃO: Adicionou-se uma nova mutação ao gene MEN1 em pacientes chineses com diagnóstico de NEM1 que vai ser útil no diagnóstico e tratamento da doença.

Narrowing the gap of personalized medicine in emerging countries: the case of multiple endocrine neoplasias in Brazil

The finished version of the human genome sequence was completed in 2003, and this event initiated a revolution in medical practice, which is usually referred to as the age of genomic or personalized medicine. Genomic medicine aims to be predictive, personalized, preventive, and also participative (4Ps). It offers a new approach to several pathological conditions, although its impact so far has been more evident in mendelian diseases. This article briefly reviews the potential advantages of this approach, and also some issues that may arise in the attempt to apply the accumulated knowledge from genomic medicine to clinical practice in emerging countries. The advantages of applying genomic medicine into clinical practice are obvious, enabling prediction, prevention, and early diagnosis and treatment of several genetic disorders. However, there are also some issues, such as those related to: (a) the need for approval of a law equivalent to the Genetic Information Nondiscrimination Act, which was approved in 2008 in the USA; (b) the need for private and public funding for genetics and genomics; (c) the need for development of innovative healthcare systems that may substantially cut costs (e.g. costs of periodic medical followup); (d) the need for new graduate and postgraduate curricula in which genomic medicine is emphasized; and (e) the need to adequately inform the population and possible consumers of genetic testing, with reference to the basic aspects of genomic medicine.

Primary hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 1: when to perform surgery?

Primary hyperparathyroidism is a common endocrinological disorder. In rare circumstances, it is associated with familial syndromes, such as multiple endocrine neoplasia type 1. This syndrome is caused by a germline mutation in the multiple endocrine neoplasia type 1 gene encoding the tumor-suppressor protein menin. Usually, primary hyperparathyroidism is the initial clinical expression in carriers of multiple endocrine neoplasia type 1 mutations, occurring in more than 90% of patients and appearing at a young age (20-25 years). Multiple endocrine neoplasia type 1/primary hyperparathyroidism is generally accompanied by multiglandular disease, clinically manifesting with hypercalcemia, although it can remain asymptomatic for a long time and consequently not always be recognized early. Surgery is the recommended treatment. The goal of this short review is to discuss the timing of surgery in patients when primary hyperparathyroidism is associated with multiple endocrine neoplasia type 1.

Application of genetic testing to define the surgical approach in a sporadic case of multiple endocrine neoplasia type 1 / Aplicação de teste genético para definição da conduta cirúrgica num caso esporádico de neoplasia endócrina múltipla do tipo 1

We report the use of a genetic test for therapeutic decision making in a case of primary hyperparathyroidism associated with Cushing's disease (CD). A 20-year-old woman was evaluated for gradual weight gain, asthenia, muscle pain, and hypertension. Biochemical and radiologic tests confirmed CD and she underwent transsphenoidal surgery. Immunohistochemistry of the microadenoma was positive for adrenocorticotropic hormone (ACTH). On follow-up, hypercalcemia with high parathyroid hormone (PTH) levels was detected, associated with nephrolithiasis and low bone mineral density in the spine and hip. Parathyroid scintigraphy showed tracer uptake in the inferior region of the left thyroid lobe, and cervical ultrasound showed a heterogeneous nodule in the same area, suggestive of a parathyroid adenoma (PA). Genetic testing detected mutation in the MEN 1 gene and total parathyroidectomy with the implantation of a fragment of one gland in the forearm was performed. Pathology showed a PA and 3 normal parathyroid glands, without hyperplasia, despite the diagnosis of MEN 1. This case illustrates the role of genetic testing in defining the therapeutic approach for sporadic MEN 1.

Relatamos o uso de teste genético para decisão terapêutica em um caso de hiperparatireoidismo primário associado com doença de Cushing (DC). Uma jovem de 20 anos foi avaliada por ganho de peso gradual, astenia, mialgias e hipertensão. Os exames complementares confirmaram DC e ela foi submetida à cirurgia transesfenoidal. A análise imuno-histoquímica do microadenoma foi positiva para hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). No seguimento, a paciente apresentou hipercalcemia com níveis elevados de hormônio de paratireoide (PTH), nefrolitíase e densidade mineral óssea baixa em coluna e fêmur. A cintilografia de paratireoide mostrou captação do traçador em região inferior do lobo esquerdo da tireoide e a ecografia cervical revelou nódulo heterogêneo na mesma área, sugestivo de adenoma da paratireoide (AP). O teste genético detectou mutação no gene MEN 1 e ela foi submetida à paratireoidectomia total com implante de fragmento de uma das glândulas no antebraço. A patologia confirmou AP e as outras três glândulas normais, sem hiperplasia, apesar do diagnóstico de MEN 1. Esse caso ilustra a importância do teste genético para definir a abordagem terapêutica em um caso esporádico de MEN 1.

HRPT2-related familial isolated hyperparathyroidism: could molecular studies direct the surgical approach? / Formas familiares de hiperparatireoidismo relacionadas a mutações no gene HRPT2: estudos moleculares poderiam direcionar procedimentos cirúrgicos?

It is still debatable which is the best management to familial forms of hyperparathyroidism. Conservative, minimally invasive or aggressive surgical approaches have been proposed from different groups around the world. Our objective was to study the gene mutation, expression of HRPT2 and the clinical outcome after 32 years of follow-up in one Brazilian kindred with familial isolated hyperparathyroidism (FIHP). Clinical and biochemical data, direct sequencing of the HRPT2 gene, analysis of parafibromin expression using RT-PCR, and immunohistochemistry were done. A nonsense mutation was found in exon 1 (c.96G>A)(p.Trp32X) in all affected members studied. Using RT-PCR, mRNA transcription was altered with complete absence of both transcripts in tumor tissue. Immunohistochemical analysis of tumors showed loss of parafibromin immunoreactivity. In this kindred there was a high prevalence of recurrence (75 percent), or persistence after less than subtotal parathyroidectomy that led us to consider a more aggressive surgical approach should be discussed among the affected family members, once surgical criteria was met. We concluded that it is necessary to individualize the surgical approach for HRPT2-related hyperparathyroidism until we can gather a better phenotype-genotype correlation in larger series, to best define their treatment.

A melhor conduta nas formas familiares de hiperparatireoidismo relacionadas a mutações no gene HRPT2 ainda é controvertida. Cirurgias conservadoras, minimamente invasivas ou mais agressivas já foram propostas por diferentes grupos. Objetivamos estudar a seqüência e a expressão do gene HRPT2, além do desfecho clínico, após seguimento de até 32 anos de uma família brasileira com hiperparatireodismo familiar isolado (FIHP). Utilizamos dados clínicos e bioquímicos, seqüenciamento direto do HRPT2 além de análise da expressão da parafibromina através da RT-PCR e imunohistoquímica. Foi identificada mutação nonsense no éxon 1 (c.96G>A)(p.Trp32X) em todos os membros afetados que foram estudados. A análise do mRNA transcrito, através da RT-PCR, demonstrou ausência do transcrito no tecido tumoral. A imunohistoquímica também evidenciou ausência da parafibromina. Nessa família houve alta (75 por cento) prevalência de recorrência ou persistência da doença após paratireoidectomia parcial o que nos levou a considerar fundamental discutir uma abordagem cirúrgica mais agressiva com os outros familiares portadores da mutação caso critérios de indicação cirúrgica sejam atingidos. Dessa maneira, até que estudos mais amplos estabeleçam uma correlação genótipo-fenótipo no hiperparatireoidismo familiar relacionado a mutações no HRPT2, a abordagem cirúrgica deverá ser individualizada.

Carcinoma de paratiróide / Parathyroid carcinoma

Carcinoma de paratiróide é uma condição rara, correspondendo na maior parte das casuísticas a menos de 1 por cento dos casos de hiperparatiroidismo primário (HPP). No entanto, pela sua gravidade, e com o prognóstico dependente do diagnóstico precoce e de uma conduta agressiva, é fundamental que a suspeita clínica seja feita pré-operatoriamente. As características clínicas são compatíveis com um caso de HPP grave, sintomático, com tumor cervical >1,5cm, podendo ser palpável. A definição anátomo-patológica pode ser difícil em muitos casos. Nossa casuística (1983-2004) compreende 7 casos, todos sintomáticos, com síndrome hipercalcêmica e doença óssea presente na maioria. Em 6/7 o tumor era palpável, e todos apresentavam quadro bioquímico compatível. Três pacientes faleceram em quadro de hipercalcemia refratária. Dados recentes apontam para uma mutação no gene HRPT2 como base molecular para o desenvolvimento destes tumores. A conduta é cirúrgica e deve incluir hemitiroidectomia e exploração cervical ampliada, procurando focos metastáticos. O pós-operatório é compatível com a gravidade da alteração metabólica pré-existente, sendo comum a tendência a hipocalcemia. O prognóstico de longo prazo depende do diagnóstico precoce, do sucesso cirúrgico e do controle da hipercalcemia. Novas possibilidades terapêuticas, na forma de bisfosfonatos e drogas calcimiméticas, bem como a possibilidade de diagnóstico genético, tendem a melhorar o prognóstico desta grave condição.

Adenomatosis endócrinas múltiple tipos I y II

La adenomatosis endócrina múltiple es un síndrome adquirido por la herencia, y que da lugar a dos variedades importantes: la neoplasia endocrina múltiple tipo I y la Tipo II. Ambos padecimientos tiene una genética y embriológica. Se transmiten como un desorden autosómico dominante con alto grado de penetración, asimismo, derivan de la cresta neural, lo que apoya la teoría de que provienen de una célula progenitora única. La neoplasia endocrina múltiple tipo I, se caracteriza por la presencia conjunta de tumores de las paratiroides, hipófisi s y páncreas. La de tipo II tiene dos variedades: la lla que está formada por carcinoma medular del tiroides, fenocromocitoma e hiperparatiroidismo, y la IIb, que comprende al carcinoma medular del tiroides, feocromocitoma y neuromas mucosos. El cuadro clínico está en relación a la alteración endocrina predominante